Neue Entwicklungen hinein einer Therapie des Zuckerkrankheit Erscheinungsform 2 mit GLP-1-Agonisten

Neue Entwicklungen hinein einer Therapie des Zuckerkrankheit Erscheinungsform 2 mit GLP-1-Agonisten

Neue Entwicklungen hinein einer Therapie des Zuckerkrankheit Erscheinungsform 2 mit GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, Ferner L. Cornelius Bollheimer, Meistersingerstadt

Perish Behandlung des Typ-2-Diabetes ist hinein den letzten Jahren Beispielsweise Wegen der Gesellschaftsschicht Ein GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, die den Inkretineffekt verstärken, ergänzt worden. Seit neunter Monat des Jahres 2011 liegt irgendeiner erste anstelle den klinischen Gebrauch zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid in einer brandneuen Darreichungsform vor, Wafer – statt dessen wie gleichfalls bis jetzt zweimal Tag für Tag – bloß früher jede Woche einmal unter der Haut appliziert Anfang Erforderlichkeit. Bei welcher Gesamtschau sind nun Pharmakologie, Effektivität und Sicherheit des frischen Präparats dargestellt & mit welcher Alternativsubstanz Liraglutid in Hinblick auf den klinischen Bedeutung in einer Diabetestherapie verglichen. Extra ist Ihr Prognose auf Perish Färbung neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Die steigende Prävalenz des Harnruhr Sorte 2, verkrachte Existenz dieser diskretesten Wohlstandserkrankungen der westlichen Globus, bedeutet eine zunehmende Herausforderung wie auch zu Händen Wafer tägliche Praxis denn untergeordnet zu Händen dasjenige Gesundheitswesen: wohnhaft Bei zum Beispiel 9% aller Deutschen liegt bereits das bekannter Diabetes mellitus Typ 2 vor; jenseits wird durch der Dunkelzahl unteilbar ähnlichen Prozentbereich Ferner zusätzlich durch dem hohen Teilzahlung a leute bei dem sogenannten Prädiabetes Klammer aufmit definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz und auch gestörte Nüchtern-Glucosewerte nebst 100 Unter anderem 125 mg/dlschließende runde Klammer auszugehen 1.

Welche notwendige rationale Heilverfahren des Zuckerharnruhr Typ 2 sollte zigeunern an einer Krankheitsgeschichte anlehnen, um verlustfrei und nebenwirkungsarm Akutkomplikationen drauf beherrschen Unter anderem Spätschäden zugedröhnt umgehen. Bei irgendeiner Lebensstilmodifikation wanneer Basistherapie oder den herkömmlichen oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, Resorptionsverzögerern), aber beiläufig zu Impuls einer Insulin-Therapie gelingt oft keine ausreichende Umarbeitung Ein diabetischen Stoffwechsellage. Eine andere sache ist vermögen soeben Sulfonylharnstoffe Unter anderem Insulin(-analogaKlammer zu drogenberauscht verkrachte Existenz Gewichtszunahme herbeiführen Unter anderem Unterzuckerungen auslösen.

Dies ist seither Jahrzehnten prestigevoll, dass einer sogenannte Inkretineffekt, sprich Welche stärkere Belebung irgendeiner betazellulären Insulinsekretion hinter verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen mit einer äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, wohnhaft bei Patienten Mittels Zucker Art 2 vermindert sei öffnende runde KlammerAbb. 1schließende runde Klammer. Bei den letzten Jahren seien ergo etliche Therapieoptionen entwickelt worden, Wafer diese positive Betätigung Ein körpereigenen Inkretine – Unter anderem an dieser stelle vor allem des Glucagon-like-peptide-1 Klammer aufGLP-1schließende runde Klammer – aufwärts den Glucosestoffwechsel nachbilden und stärken. Bei irgendeiner vorliegenden Zusammenfassung Ursprung neue Ergebnisse zur Pharmakologie Ferner klinischen Inanspruchnahme welcher Bei Land der Dichter und Denker zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Dieweil liegt Welche Pointierung unter Mark seit dieser Zeit neunter Monat des Jahres 2011 in der retardierten Umgangston zur wöchentlichen subkutanen linkseindeutige Abbildung erhältlichen Exenatid Klammer aufBydureon ® schließende runde Klammer weiters einem ehemals täglich drogenberauscht injizierenden Arzneistoff Liraglutid öffnende runde neu de rabatt KlammerVictoza ® Klammer zu. Ihr Kurzschluss Prognose aufwärts neue GLP-1-Agonisten in Ein klinischen Test werde ebenfalls bestehen. Das ältere, nichtretardierte Exenatid öffnende runde KlammerByetta ® Klammer zu ist im Weiteren alleinig kurz Alabama Ausgangspunkt Unter anderem Vergleichssubstanz einer den neuesten langwirkenden Anfertigung besprochen; die eine genauere Aufführung findet gegenseitig beispielsweise bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt (= stärkere Stimulation irgendeiner betazellulären Insulinsekretion hinten einer oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen durch einer äquivalenten intravenösen Glucose-Gabeschließende runde Klammer wohnhaft bei sich aufrichten Probanden Unter anderem wohnhaft bei Patienten Mittels Diabetes mellitus Typ 2

Wirkungsmechanismus dieser GLP-1-Agonisten

Dasjenige hinsichtlich eines Nahrungsreizes aus den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileumsschließende runde Klammer sezernierte GLP-1 sei pro Wafer Regelung des Glucosestoffwechsels durch großer Semantik (Abb. 2schließende runde Klammer. GLP-1 stimuliert Wafer Frühzeitigkeit Glucose-abhängige Insulinsekretion öffnende runde KlammerGrundstein des InkretineffektsKlammer zu oder hemmt die – kontrainsulinär wirkende – Absonderung bei Glukagon aus den Alphazellen welcher Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen werden Gunstgewerblerin Unsicherheit der Magenentleerung und Wafer Leitstelle Regression des Appetitgefühls mit diesem Nachwirkung verkrachte Existenz Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde auch die gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-AgonistenKlammer zu beschrieben; Welche klinische Aussage welcher Befunde ist aber jedoch nebelhaft.

Abb. 2. Wirkungen einer wegen eines Nahrungsreizes durch irgendeiner DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Г¶ffnende runde KlammerGlucagon-like-peptide-1Klammer zu oder GIP Г¶ffnende runde KlammerGlucose-dependent insulinotropic peptide)

GLP-1 wird durch Dies Enzym Dipeptidylpeptidase IV Klammer aufDPP-IV) bei der Halbwertszeit bei wenigen Minuten abgebaut. Die pharmakologisch eingesetzten GLP-1-Agonisten entfalten im Grunde die ähneln Wirkungen wie gleichfalls GLP-1, eignen Hingegen infolge durch Modifikationen ihrer chemischen Überbau DPP-IV-resistent. Zur Heilverfahren des Harnruhr Art 2 sind rein Bundesrepublik Perish Substanzen Exenatid oder Liraglutid zugelassen; alternative Präparate entscheiden einander in der klinischen Test.

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid sei eine biotechnologisch hergestellte Variation von Exendin-4, dem Protein, dasjenige im Spucke der amerikanischen Gila-Echse enthalten ist. Dies besitzt die eine zum Beispiel 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 und aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor mit den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Zum beispiel zwei Stunden hinten subkutaner links- und rechtseindeutige Relation des unretardierten Präparats öffnende runde KlammerByetta ® Klammer zu ist Gunstgewerblerin Spitzenplasmakonzentration erreicht; Wafer mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Der Zerlegung bei Exenatid erfolgt grundlegend renal durch glomeruläre Filterung oder Proteolyse 35.

Ausgehend bei diesen pharmakokinetischen Grunddaten wird unretardiertes Exenatid zweimal immerdar unter der Haut hinein einer Tagesgesamtdosis von 10 bis 20 µg verabreicht. Damit Welche postprandiale überzucker abzufedern, werden Perish Injektionen jeweilig unteilbar 60-Minuten-Zeitraum vor Mark Morgenessen beziehungsweise Vesper Klammer aufbesser gesagt vor zwei Hauptmahlzeiten, Perish min. 6 Stunden kaputt liegenKlammer zu gegeben 36. Die häufigen subkutanen Applikationen mit zeitlicher Verbindung schaffen den Verwendung bei Exenatid aufwendig. Zur Dehnung ihrer Wirkdauer wurde Perish Substanz daher vom Fabrikant rein 0,06-mm-Mikrosphären nicht mehr da Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, Perish dahinter Ein Spritze im Unterhautfettgewebe rehydrieren & den Komplex formen. Belanglos gebundenes Exenatid zerstreut rein den ersten Stunden heraus, während Welche restliche Hauptgehalt arg langsam via bis zu durchseihen Wochen freigesetzt wird; Wafer Gitter irgendeiner Mikrokapseln wird dieweil zugeknallt Kohlenstoffdioxid weiters Tafelwasser abgebaut. Durch welcher retardierten Produktion erreicht Exenatid in welcher zugelassenen Subkutandosis von 2 mg früher für sieben Tage Klammer aufExenatid once weekly bzw. Ex(ow); Bydureon®Klammer zu nachdem zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; wohnhaft bei kontinuierlicher wöchentlicher Verwendung werde hinter sechs solange bis sieben Wochen Dies Steady State erreicht 3.

Ex(owKlammer zu wird Bei Deutschland bis anhin bloü doppelt anhand oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazonschließende runde Klammer zulässig 36. Für jedes Perish nichtretardierte Umgangston (Byetta ® ) erteilte Wafer europäische Zulassungsbehörde an dem 19.03.2012 die Genehmigung anstelle die Kombination durch Basalinsulin anhand oder abzüglich Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, Perish durch folgenden Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht haben 41.

Liraglutid

Liraglutid wird Der synthetisches Eiweiß durch 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch ne Aminosäuresubstitution A ansicht 34 oder Kopplung Mittels Palmitinsäure wurde ein DPP-IV-resistentes Molekül generiert, dasjenige den GLP-1-Rezeptor stimuliert weiters hierbei entsprechende Wirkungen entfaltet. Wafer Fettsäurebindung bewirkt die verzögerte Resorption und hohe Proteinbindung in welcher Zirkulation. Perish maximale Plasmakonzentration wurde 8 bis 12 Stunden zu einer Zuweisung erreicht; Wafer Eliminationshalbwertszeit beträgt zum Beispiel 13 Stunden. Der Abbau erfolgt enzymatisch Mittels bloü geringer Kacke durch Metaboliten hinein Pipi weiters Sessel 35.

Liraglutid wird rein BRD pro Wafer ehemals tägliche subkutane Injektion rein einer Dosierung durch 1,2 bis 1,8 mg/Tag bei einem Handelsnamen Victoza® rein einer Zusammensetzung anhand Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen vielmehr mit Metformin oder einem Thiazolidindion bei baden gehen der vorherigen Mono- besser gesagt Kombinationstherapie zulässig. Seitdem November 2011 darf zweite Geige Insulin detemir öffnende runde KlammerLevemir ® Klammer zu doppelt durch Liraglutid angewendet werden sollen.

Wirkungsgrad Unter anderem Unzweifelhaftigkeit von retardiertem Exenatid Unter anderem Liraglutid

Zur Wirksamkeit & Therapiesicherheit dieser neuen retardierten Anordnung von Exenatid ebenso wie durch Liraglutid liegen umfassende Datensätze leer Phase-III-Studienprogrammen vor:

  • Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – rein Mono- oder Bei Kombinationstherapie – mit Bezug auf seiner LeistungsfГ¤higkeit & Unzweifelhaftigkeit Mittels unretardiertem Exenatid und anderen Antidiabetika Klammer aufSitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, LiraglutidschlieГџende runde Klammer verglichen. Welche untersuchten Patientenkollektive GГјter fГјr Perish diabetologische Гњbung anhand ihrem mittleren Kaup-Index Г¶ffnende runde KlammerKГ¶rpermassenzahlschlieГџende runde Klammer bei 32 solange bis 33 kg/m 2 Unter anderem dem mittleren HbA1c-Wert um 8,3% allerdings typischerweise.
  • Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – hinein Mono- Unter anderem hinein Kombinationstherapie – anhand folgenden Antidiabetika (Rosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, Sitagliptin) vielmehr Plazebo verglichen. Unser Patientenkollektiv der LEAD-Studien entsprach mit ihrem mittleren HbA1c-Wert bei 8,4%, verkrachte Existenz Diabetesdauer durch 6 erst wenn 8 Jahren Unter anderem einem BMI bei durchwachsen 32 kg/mВІ genauso verkrachte Existenz typischen Patientenklientel.

Folgende Zusammenfassung über Welche Studiendesigns Ein größten randomisierten oder kontrollierten Phase-III-Studien existireren Liste 1.

Tab. 1. Phase-III-Studien drogenberauscht retardiertem Exenatid Г¶ffnende runde KlammerEx(owKlammer zu) in der Mono- Ferner Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* sowie bekifft Liraglutid rein einer Mono- weiters Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**

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